Com uma localização geograficamente privilegiada, no extremo Oeste do Paraná, Guaíra faz fronteira com o estado do Mato Grosso do Sul e com o Paraguai. O nome Guaíra é de origem Guarani, cuja fonética seria alguma coisa parecida com KWAYRA, sendo seu significado: esconderijo, local de difícil acesso ou intransponível. Guaíra não era nome que designava um determinado local, mas toda uma região (região do Guahyrá), escrita na forma do espanhol antigo. Os sertões do Guahyrá eram de difícil acesso, devido às Sete Quedas, obstáculo intransponível do Rio Paraná, que dificultava sua navegação nesse trecho.

A região, que em tempos históricos pertencia somente aos indígenas, foi ocupada no ano de 1554 pelos espanhóis. A Ciudad Real del Guahyrá foi criada para ser uma vila militar, mas depois foi ocupada por padres jesuítas, que pouco a pouco foram estabelecendo as suas reduções. Esse trabalho deu origem às Missões Jesuíticas, que ocorreram nos territórios hoje demarcados geograficamente pelos estados do Rio Grande do Sul, Paraná e Paraguai.

Em 1631, o território de Guaíra estava virtualmente nas mãos dos portugueses, já que os bandeirantes paulistas assolavam, periodicamente, a região, destruindo os pueblos espanhóis e escravizando os índios catequizados das reduções jesuítas. Assim, essas terras permaneceram durante um período sem desenvolvimento econômico e populacional, até que a Companhia Mate Larangeira S/A obteve a concessão dos ervais ao sul do Mato Grosso, iniciando, então, a colonização dessa região por volta de 1900.

No entanto, Guaíra só conquistou sua emancipação em novembro de 1951.

Na história do município, destaca-se o desaparecimento das Sete Quedas, as maravilhosas Cataratas do Rio Paraná, submersas em função da construção da barragem da Hidrelétrica de Itaipu, em 1982.

Sete Quedas possuía o título de maior catarata em volume de água do planeta e alguns de seus saltos atingiam alturas extraordinárias.